Clorochina 107

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La clorochina in orizzonti glioblastomaNew per un vecchio farmaco glioblastoma multiforme (GBM) è 1 delle neoplasie più aggressive del sistema nervoso centrale. GBM di solito seguono un percorso aggressivo, ei pazienti hanno una sopravvivenza mediana di 8 mesi a 10 months.1 Questi tumori hanno una natura diffusamente infiltrante. Pertanto, tutte le terapie locali, come la chirurgia e radioterapia, sono intrinsecamente palliative. Recentemente, c'è stato qualche miglioramento nella sopravvivenza dei pazienti con GBM con l'utilizzo temozolamide con radiotherapy.2 postoperatoria Uno dei meccanismi più importanti di trarre vantaggio dall'utilizzo di radioterapia e temozolamide è il radiopotentiation prodotto da temozolamide.3 Quando temozolamide è stato somministrato in concomitanza con radioterapia e fu continuata dopo la radioterapia come terapia adiuvante, un ampio studio randomizzato hanno mostrato un piccolo ma significativo vantaggio di sopravvivenza di 2,5 mesi rispetto alla sola radioterapia (sopravvivenza mediana, 14,6 mesi vs 12,1 mesi). Il vantaggio di temozolomide è stata mantenuta per 2 anni dopo la diagnosi, anche se solo 27 dei pazienti rimasero vivi in ​​quel time.2 Alcuni altri agenti anche sono stati studiati in GBM con scarso successo. Recenti studi hanno valutato il ruolo di irinotecan (CPT-11) e bevacizumab (Avastin) come una nuova combinazione per ricorrenti GBM.4 cinquantuno pazienti con recidiva, glioma ad alto grado sono stati trattati con questa combinazione e sono stati valutati in modo molto recente studio. In questo processo, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 13,4 mesi per i pazienti con gliomi anaplastico e 7,6 mesi per i pazienti con perdita GBM.5 del gene della fosfatasi e tensina omologo (PTEN), che è comune in GBM, provoca l'attivazione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), aumentando così la traduzione in RNA messaggero di diverse proteine ​​chiave necessari per la progressione del ciclo cellulare. CCI-779 è un inibitore di mTOR. In uno studio di fase 2, 43 pazienti con recidiva GBM ricevuto CCI-779 fino ad una dose settimanale di 250 mg fino al verificarsi di tossicità inaccettabile, la progressione del tumore, o il ritiro del paziente. In questo studio, non ci sono stati episodi di tossicità di grado 4 ematologiche, e non sono stati segnalati morti tossiche. Un paziente era libera da progressione a 6 mesi. Dei pazienti in questo studio che erano valutabili per la risposta, c'erano 2 risposte parziali, e 20 pazienti avevano stabilizzazione della malattia. Il tempo mediano alla progressione della malattia è stato di 9 settimane, e CCI-779 è stato ben tollerato in quel dosaggio schedule.6 L'altro agente che è stato valutato per il suo ruolo in GBM è imatinib mesilato, un inibitore della crescita derivato dalle piastrine recettore tirosin-chinasi recettore del fattore, il prodotto c-kit proto-oncogene, e la proteina di fusione Bcr-Abl. In uno studio di fase 1/2, la dose massima tollerata e la tossicità dose-limitante di imatinib mesilato quando somministrato per 8 giorni in combinazione con temozolomide in pazienti con glioma maligno (MG) sono stati valutati. I pazienti affetti da MG che non avevano fallito sulla prima temozolamide erano idonei a ricevere temozolamide ad una dose da 150 mg / m2 al giorno a 200 mg / m 2 al giorno nei giorni 4 attraverso mesilato 8 più imatinib somministrato per via orale nei giorni da 1 a 8 di ogni 4 ciclo settimane di. Tra i pazienti con GBM che hanno avuto una stabilizzazione della malattia al momento dell'arruolamento (n 28), la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 41,7 settimane, e la sopravvivenza globale è stata 56,1 settimane. dosi di imatinib fino a 1000 mg al giorno per 8 giorni consecutivi sono stati tollerati bene quando combinato con temozolamide standard di dosaggio per i pazienti con MG.7 E 'evidente che, nonostante la promessa dimostrato da diversi agenti disponibili, il controllo della malattia a lungo termine resta sfuggente. Clorochina viene usato comunemente usato nel trattamento della malaria, una malattia causata da infezione con il parassita Plasmodium.8 Anche se la clorochina sembra possedere diverse attività farmacologica, la sua attività i risultati plasmodicidal da aumento dello stress ossidativo parassita. Ci sono diversi decenni di esperienza clinica con l'uso di clorochina per il trattamento di vari disturbi parassitarie e immunomediate, anche se il suo meccanismo d'azione è ancora in fase di revealed.8. 9 clorochina sembra aumentare lo stress ossidativo nelle cellule dei mammiferi metabolicamente attive, comprese le cellule umane astrogliali. È stato suggerito che la clorochina può aumentare lo stress ossidativo indotto da radioterapia nel trattamento di GBM.6 Le altre azioni principali di clorochina responsabili azioni più intracellulari sono 1) intercalazione molecolare di clorochina in DNA e 2) inibizione di enzimi lysosomic, particolarmente fosfolipasi A2. cambiamenti configurazionali in acidi nucleici rendono le cellule neoplastiche più sensibili agli effetti citotossici della radioterapia e chemotherapy.1012 Le proprietà lysosomotropic della clorochina sono i più importanti per molti degli effetti biologici di questo farmaco, tra cui radiosensitisation. A causa delle sue proprietà base debole, clorochina si accumula in diversi organelli intracellulari e solleva intravesicular pH.13 clorochina potrebbe danneggiare le cellule in cui la permeabilità lisosomiale è stata aumentata di radiazioni e, quindi, potrebbe causare il rilascio di enzimi proteolitici, che danneggiano le proteine ​​cellulari, tra cui proteine ​​membrana plasmatica-associati (Fig. 1. 2). Inoltre, clorochina potrebbe sequestrare importanti costituenti delle membrane cellulari, come ceramidi, in lisosomi, limitando così membrana plasmatica repair.14 Figura 1. Meccanismo di interazione di clorochina e radiazioni. Figura 2. Meccanismo di interazione di clorochina e la chemioterapia. ABC indica complesso avidina-biotina. Interessante dati clinici circa l'esperienza clinica con clorochina come coadiuvante nel trattamento del GBM stanno emergendo. Sotelo e colleghi hanno condotto in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo tra i pazienti con GBM patologicamente confermato. Dei 18 pazienti con GBM sottoposti a trattamento standard con la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e, 9 pazienti hanno ricevuto un ulteriore dose di 150 mg di clorochina giornaliera a partire dal 1 giorno dopo l'intervento e ha continuato per tutto il periodo di osservazione. Follow-up in quello studio variava da 24 mesi a 50 mesi, e la sopravvivenza è stata la principale misura di esito. La sopravvivenza era significativamente maggiore nei pazienti trattati con clorochina rispetto al gruppo di controllo (33 mesi vs 11 mesi, rispettivamente P 0,0002). Al termine del periodo di osservazione, 4 pazienti (46) che hanno ricevuto clorochina erano vivi: Due pazienti avevano evidenza di remissione del tumore dopo 2 anni e, negli altri 2 pazienti, tumore recidiva sviluppato dopo 2 anni e 4 anni in remissione, rispettivamente, . Nessun gruppo di controllo sono sopravvissuti per 22 mesi dopo surgery.15 In un altro studio in questione, 41 pazienti con GBM hanno ricevuto clorochina come coadiuvante opzionale somministrati in concomitanza con la chirurgia tradizionale, la chemioterapia, la radioterapia e. Ottanta-due pazienti con GBM contemporanei che non hanno ricevuto la clorochina sono stati inclusi in questa analisi come gruppo di controllo. La radioterapia è stata divisa in 30 dosi di 60 grigi. La chemioterapia con 6 corsi di carmustina è stato dato di partenza 3 mesi dopo l'intervento. I pazienti che sono stati trattati con clorochina hanno preso il farmaco per 12 mesi a 18 mesi ad una dose giornaliera di 150 mg a partire dal 15 ° giorno dopo il loro intervento. La sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto clorochina era 25 la differenza è rimasta significativa dopo l'analisi di regressione per possibili confounders.16 clinica Una caratteristica importante è la necessità di un uso prolungato di clorochina nella terapia GBM. Fortunatamente, c'è stata relativamente buona esperienza d'uso di clorochina per periodi prolungati e nelle malattie croniche. Dosi giornaliere di clorochina fino a 500 mg al giorno per periodi prolungati sono tollerati bene in pazienti con virus-1 della sindrome da immunodeficienza immunodeficienza umana / acquisite o arthritis.17 reumatoide Anche se questa somministrazione prolungata di clorochina non comporta alcuni effetti collaterali, sarebbe di limitata importanza in una malattia come GBM, in cui la sopravvivenza media è di circa 1 anno a 1,5 anni. L'uso di clorochina come terapia adiuvante per i pazienti con GBM ha bisogno di essere testato in ampi studi prospettici. Questo sarebbe un grande costo strategia efficace per i pazienti che non possono permettersi temozolamide. Inoltre, si può beneficiare i pazienti in chemioradioterapia che ricevono temozolamide in vista della conseguente chemosensitization. Pertanto, la clorochina ha il potenziale per aprire nuove frontiere nel trattamento delle neoplasie gliali, perché ha le caratteristiche uniche di un profilo di effetti collaterali ben studiato, è poco costoso, ed è facilmente disponibile. Sfruttare il potenziale per raggiungere il guadagno terapeutico sarebbe la vera sfida. Conflitto di interessi informazioni integrative L'autore non ha fatto rivelazioni.